文献速递垂体癌上

《EndocrinePathology》杂志年6月刊载[30(2):-.]加拿大AlshaikhOM,AsaSL，MeteO，EzzatS撰写的临床研究《在例连续垂体神经内分泌肿瘤的15年队列中肿医院经验。AnInstitutionalExperienceofTumorProgressiontoPituitaryCarcinomaina15-YearCohortofConsecutivePituitaryNeuroendocrineTumors.》（doi:10./s---5.）。垂体癌是一种罕见的疾病，其定义为存在脑脊液或远处转移的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。医院的垂体癌经验，我们检索了年至年的UniversityHealthNetwork内分泌肿瘤地方小组和UniversityHealthNetwork病理实验室信息系统数据库。在例经蝶窦切除的个垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)中，我们发现4例垂体癌，约占垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)总数的0.4%。4例患者都是女性。初次出现的年龄从23岁到54岁不等。2例库欣病合并促肾上腺皮质激素细胞肿瘤；一例起初是致密颗粒型促肾上腺皮质激素肿瘤，后来逐渐演变成稀疏颗粒型，而另一例是Crooke细胞肿瘤。一例患者有功能性稀疏颗粒性泌乳素肿瘤，另一例患者有临床表现为临床静默性低分化的PIT1谱系肿瘤。除了三例肿瘤中相对较高的Ki67标记指数(≥10%)外，在最初出现时没有细胞形态学特征可以预测随后的转移行为。从诊断垂体神经内分泌肿瘤到诊断恶性肿瘤的时间为3到14年。治疗包括生长抑素类似物、外照射放疗、包括卡培他滨/替莫唑胺、依维莫司（everolimus）、舒尼替尼（sunitinib）、贝伐单抗、肽受体放射性核素治疗(PRRT)等化疗。一例患者在最初诊断18年后死于这种疾病，凸显出这种最终致命的神经内分泌肿瘤的漫长的病程。引言垂体癌是一种罕见的疾病，其定义为存在腺垂体瘤的脑脊液或远处转移。绝接受到这个诊断的大多数病人最初表现为垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，没有明显特征提示转移的潜能。区分这些垂体癌与其他进袭性垂体神经内分泌肿瘤(PitNETS)的能力仍然是一个挑战。文献中只有少数的垂体癌病例得到报道。大多数是伴库欣病的促肾上腺皮质激素肿瘤，但所有的不同腺垂体细胞类型的肿瘤已被报道属于恶性的。我们回顾了自以前的病例发表以来的垂体癌的经验。材医院的垂体癌经验，经UniversityHealthNetwork（UHN）研究伦理委员会批准，我们搜索了年至年UHN内分泌肿瘤地方小组数据库和UHN病理实验室信息，我们从例经蝶切除的例垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)中识别出4例垂体癌。这里我们描述临床和病理特征及对治疗方法的应答反应。结果垂体癌的发生率约占垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的0.4%。4例患者都为女性。最初的发病年龄范围从23岁到54岁。2例患者患有库欣病，1例有溢乳闭经综合证，1例临床上属于无功能性分化差的PIT1谱系肿瘤。诊断垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的时间到诊断恶性肿瘤的时间为3至14年(平均,8年)。一例病人在最初诊断垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）18年后死于疾病。其他病人虽患有疾病但还活着。4例情患者的详细情况见表1。

表1四例垂体癌的临床和病理特点

病例

1

2

3

4

起病时年龄

23

40

49

54

最初病理

分化差的PIT1谱系肿瘤

致密颗粒形后来是稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素细胞肿瘤

Crooke细胞促肾上腺皮质激素细胞肿瘤

稀疏颗粒型泌乳素肿瘤

原发肿瘤的Ki67标记指数（%）

15

4.7

10

20

垂体手术次数

2

2

3

2

转移

脑（小脑）

纵膈

脊柱

肝脏

脊柱

脑（额颞叶）

药物治疗

联合使用CAPE/TEM(卡培他滨/替莫唑胺）3个周期化疗

SSTA（生长抑素类似物）

替莫唑胺、依维莫司、舒尼替尼、贝伐单抗

多巴胺激动剂、生长抑素类似物

放射治疗

外照射治疗

外照射治疗

外照射治疗

结果

疾病进展

疾病稳定

诊断后18年死亡

疾病稳定

病例1.23岁女性，存在2.8cm的临床上的无功能的垂体肿瘤。她接受经蝶切除术，病理证实为低分化PIT1谱系肿瘤(以前称为“静默性亚型3垂体腺瘤”)，具有PIT1强阳性的纺锤形和多角形细胞，局灶ER（雌激素受体）有反应活性，Ki67指数为15%(图1)。核PTEN（磷酸酶基因）的表达总体缺失，以及细胞核Rb表达的多变的缺失，但肿瘤细胞的p27和SDHB阳性。无p53过度表达。她出现局部再生长，并在记录到小脑和纵隔转移前，在最初诊断后5年，接受了第二次经蝶窦手术切除(图1)。外照射放射治疗以及若干药物治疗，包括联合卡培他滨/替莫唑胺治疗无效，她的病情继续恶化。她后来参与到肽受体放射性核素治疗(PRRT)的临床试验。图1该患者最初有鞍区肿块(a)，并在发现转移性小脑病变(a,b)和纵隔病变（c)之前，接受过两次经蝶窦切除术。肿瘤为由纺锤形和多角形细胞(c,d)组成的分化较差的PIT1谱系肿瘤，具有PIT1强阳性(e)，局灶性ER反应性(f)，Ki67指数为15%(g)。病例2.一例40岁女性存在气色红润（florid）的垂体库欣病；MRI(图2)显示6×5mm鞍区肿瘤。她接受经蝶窦切除致密颗粒型促肾上腺皮质激素肿瘤(图2)，Ki67指数为4.7%。7年后复发导致第二次垂体手术切除，显示向稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素肿瘤转变（transition）,其中包含嫌色性（chromophobic）和轻度嗜碱性（lightlybasophilic）肿瘤细胞。两种肿瘤均表现出较强的角蛋白和可变的（variable）ACTH阳性。持续的ACTH超量和库欣病无法对生长抑素类似物治疗有反应，她需要接受双侧肾上腺切除术。两年后，她被发现有肝脏病变;肝脏活检发现转移性神经内分泌肿瘤，细胞质的ACTH呈阳性，细胞核TPIT阳性(图2)，从而确诊为垂体癌。值得注意的是，在肝脏病变被发现前不久，病人被诊断出患有甲状腺乳头状癌，在甲状腺癌发生前1年，她患有L细胞阑尾分化良好的神经内分泌肿瘤(NET)侵及固有肌层（themuscularispropria），伴2级增殖特征(Ki.5%)，无ACTH免疫反应的。对阑尾的神经内分泌肿瘤评估menin、SDHB和微卫星遗传不稳定性标志物（microsatelliteinstabilitymarkers）(MSH6、MSH2、MLH1、PMS2)，都完好无缺损。垂体肿瘤Menin染色完整。垂体病变(由CDKN1B编码的)p27染色呈阴性，符合其功能状态[46]，但阑尾L细胞神经内分泌肿瘤（NET）的MEN4标志物呈阳性。MEN1的种系基因检测没有发现致病性改变。

图2这个病人患有库欣病，有一个小的鞍内肿瘤(a)，后来发生肝转移(b)，垂体肿瘤最初为嗜碱性的致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(c)，但再次手术后7年，复发的肿瘤已经转移为嫌色稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(未展示);这两个肿瘤均显示强角蛋白和可变的ACTH阳性(未展示)。因持续的ACTH超量和库欣病需要接受双侧肾上腺切除术。肝脏活检发现转移性神经内分泌肿瘤(d)，细胞质ACTH(e)和细胞核TPIT呈阳性(f)，证实垂体促肾上腺皮质激素细胞癌的诊断。由于患者也有分化良好的且无ACTH反应的L细胞阑尾神经内分泌肿瘤，需要行TPIT染色。

病例3.一例49岁女性，以库欣病为主要表现,因为一个小的鞍内肿瘤做了垂体手术。第二年，因持续性疾病，她又做了第二次垂体切除手术。她因持疾病续，医院(图3)，当时她60岁，接受了第三次垂体手术。发现crooke细胞肿瘤,Ki67标记指数为10%(图3)。因为第三次垂体切除也未能达到生化缓解，她接受了双侧肾上腺切除术。随后，迅速发展成Nelson综合征，对外照射放疗，替莫唑胺、依维莫司、舒尼替尼、或贝伐单抗没有应答反应。在年,在她最初发病的14年后，骨转移病灶活检显示转移性促肾上腺皮质激素癌(图3)。她67岁时死于大脑、肝脏和骨的广泛播散的渐进性疾病。

图3该患者患者垂体肿瘤(a)导致的库欣病，接受过多次手术和双侧肾上腺切除术，造成Nelson综合征;她最终发生肝脏(b)和骨的(c)转移病病变。肿瘤属于Crooke细胞肿瘤(d)，PAS染色明显(e)，并在骨的活检中确定(f);垂体肿瘤使用CAM5.2染色(g)角蛋白强阳性，且Ki67标记指数为10%(h)；骨病变显示同样的角蛋白(i)和ACTH的模式(未展示)，符合转移性Crooke细胞肿瘤。

伽玛刀张南大夫

转载请注明：http://www.gnengji.com/ctljb/5401.html